“《神秘海域》系列”的主角，昵称为“内特”。一名视宝藏如生命的江洋大盗，个性幽默，智勇双全，在官方说明书中被描述为“深海打捞专家兼动作天尊”。从儿时起，内特就坚信自己是英国探险家弗朗西斯·德雷克的后裔。
登场作品：《神秘海域：德雷克船长的宝藏》、《神秘海域2：纵横四海》、《神秘海域3：德雷克的欺骗》、《神秘海域4：盗贼末路》、《神秘海域：黄金深渊》、《神秘海域：因陀罗之眼》（动态漫画）、《神秘海域》（漫画）、《神秘海域：德雷克船长的宝藏》（动态漫画）、《神秘海域：第四迷宫》（官方小说）、《索尼全明星大乱斗》
配音演员：Norlan North
出生于美国佛罗里达州的电台记者，最初依靠真人秀中的表现声名鹊起，随后终于拥有了一档属于自己的节目。伊莲娜个性阳光，并且对历史上的未解之谜有着浓厚的兴趣。
登场作品：《神秘海域：德雷克船长的宝藏》、《神秘海域2：纵横四海》、《神秘海域3：德雷克的欺骗》、《神秘海域4：盗贼末路》、《神秘海域：因陀罗之眼》（动态漫画）、《神秘海域：德雷克船长的宝藏》（动态漫画）、《神秘海域》（漫画）、《索尼全明星大乱斗》、《艾莲娜·费舍尔穿越巴拿马》（真人视频短片）
配音演员：Emily Rose
来自美国的财宝猎人，昵称为“苏利”。年轻时曾在海军服役，后来成为了一名盗贼，并与凯瑟琳·马洛建立起了密切的关系。
在哥伦比亚试图窃取弗朗西斯·德雷克爵士的戒指时，苏利遇见了青少年时期的内森·德雷克，两人从此成为忘年交。对内特而言，苏利既是导师，也是最好的朋友。
登场作品：《神秘海域：德雷克船长的宝藏》、《神秘海域2：纵横四海》、《神秘海域3：德雷克的欺骗》、《神秘海域4：盗贼末路》、《神秘海域、黄金深渊》、《神秘海域：因陀罗之眼》（动态漫画）、《神秘海域》（漫画）、《神秘海域：德雷克船长的宝藏》（动态漫画）、《神秘海域：第四迷宫》（官方小说）、《索尼全明星大乱斗》
配音演员：Richard McGonagle
来自澳大利亚的寻宝专家，在《神秘海域2：纵横四海》中首度登场，曾一度和内森·德雷克保持暧昧关系。克洛伊不但拥有姣好的外形，业务能力也十分突出。相比德雷克，她的善恶观更为模糊，只要有利可图，大多数业务都愿意接手。
登场作品：《神秘海域2：纵横四海》、《神秘海域3：德雷克的欺骗》、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式、《神秘海域》（漫画）
配音演员：Claudia Black
英国人，德雷克和苏利文的老相识。卡特在《神秘海域3：德雷克的欺骗》中首次出场，一开始他先是以反派马洛的手下示人，但其实他是德雷克这边的卧底。在冒险途中他不慎被塔伯特下药，一度对主角一行产生敌意，但最后还是渡过了难关。
登场作品：《神秘海域3：德雷克的欺骗》、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式
配音演员：Graham McTavish
山姆·德雷克是《神秘海域4》中的主要配角之一。他是主角内森的亲生哥哥，与内森一样，他也是一个宝藏猎人。长久以来，山姆一直在寻找海盗王亨利·埃弗瑞所留下的宝藏。
登场作品：《神秘海域4：盗贼末路》
配音演员：Troy Baker
《神秘海域：德雷克船长的宝藏》中登场反派，对考古学有所研究的他同时也是一名佣兵队长。作为二把手，他协助了加百列·罗曼寻找黄金国的雕像，然而在关键时刻叛变，夺取了雕像的控制权，不过最后还是在和德雷克的决斗中葬身大海。
登场作品：《神秘海域：德雷克船长的宝藏》、《神秘海域2：纵横四海》多人模式、《神秘海域3：德雷克的欺骗》多人模式、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式
配音演员：Robin Atkin Downes
《神秘海域：德雷克船长的宝藏》中的主要反派，因苏利文未在约定时间内返还钱款而找上门来。在纳瓦罗的协助下，罗曼找到了传说中的黄金国雕像，他在纳瓦罗的唆使下打开了雕像，却感染上可怕的病毒。最终被叛变自己的纳凡诺击毙。
登场作品：《神秘海域：德雷克船长的宝藏》、《神秘海域2：纵横四海》多人模式、《神秘海域3：德雷克的欺骗》多人模式、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式
配音演员：Simon Templeman
《神秘海域：德雷克船长的宝藏》中的反派之一，内森·德雷克的老相识，同样对黄金国的宝藏有着浓厚的兴趣。为了达成目标，他选择和罗曼以及纳凡诺站到了一起。他说自己曾经是德雷克“最好的朋友”。
登场作品：《神秘海域：德雷克船长的宝藏》、《神秘海域2：纵横四海》多人模式、《神秘海域3：德雷克的欺骗》多人模式、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式
配音演员：James Sie
佐兰·拉扎尔维克是《神秘海域2：纵横四海》中主要反派角色以及最终boss。拉扎雷维奇为了自己的邪恶的目的而寻找传说中的失落之城香巴拉，他雇佣了弗林来帮助他寻找香巴拉的线索以及对抗德雷克。
登场作品：《神秘海域2：纵横四海》、《神秘海域3：德雷克的欺骗》多人模式、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式
配音演员：Graham McTavish
哈利·菲林是《神秘海域2：纵横四海》中的第二反派，同时他也作为配角出现在了《神秘海域》的漫画中。与德雷克一样，菲林同样是个宝藏猎人，并且两人很早就是相识。后来菲林受拉扎尔维克雇佣与德雷克对抗，最终在香巴拉被雇主抛弃死于手榴弹爆炸。
登场作品：《神秘海域2：纵横四海》、《神秘海域3：德雷克的欺骗》多人模式、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式、《神秘海域》（漫画）
配音演员：Steve Valentine
凯瑟琳·马洛是《神秘海域3：德雷克的欺骗》中的主要反派角色。她阴险狡诈而又冷血无情，控制欲极强且精于算计，是一个拥有四百多年历史、最初由英国女王伊利莎白一世所建立的神秘炼金术组织的领导人。
登场作品：《神秘海域3：德雷克的欺骗》、《神秘海域4：盗贼末路》多人模式
配音演员：Rosalind Ayres
塔伯特是凯瑟琳·马洛的得力助手，虽然是《神秘海域3：德雷克的欺骗》中的第二大反派，但却担任了游戏最终boss。
登场作品：《神秘海域3：德雷克的欺骗》
配音演员：Robin Atkin Downes
雷夫·阿德勒，也叫作拉斐尔·阿德勒，是《神秘海域4》中的主要反派角色。雷夫曾经与山姆以及内森一起寻找亨利·埃弗瑞的宝藏，然而多年之后他与德雷克兄弟成为了竞争对手，并且雇佣了娜蒂恩的雇佣军来帮助自己获得海盗王的宝藏。
登场作品：《神秘海域4：盗贼末路》
配音演员：Warren Kole
娜蒂恩·罗斯是《神秘海域4》中的主要反派角色之一。娜蒂恩是南非的一个知名人物，并且也是一个名为“海岸线”的雇佣兵组织的头目。
登场作品：《神秘海域4：盗贼末路》
配音演员：Laura Bailey
